什么是CRAT治疗？

 

根据全国肿瘤登记中心主任陈万青教授的最新统计，中国5年内诊断为癌症且仍存活的白血病患者为11.73万人、淋巴癌患者为15.76万人。而CAR-T对治疗血液肿瘤有明显的效果。

 

CAR-T全名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），是一类经过基因工程改造，能够特异性消灭肿瘤细胞的免疫细胞。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫系统来攻击肿瘤。CAR-T疗法在慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤中取得了显著的疗效。

CART发展史

1796年，Edward Jenner发现疫苗，免疫学开始发展；

1960年，发现T/B细胞；

1979年，单克隆抗体技术；

1980年，首次尝试细胞过继疗法；

1989年。CAR概念首次出现；

2012年，诺华CTL019治愈Emily；

2013年，Science年度十大科学突破之首；

2017年，首个CAR药物Kymriah上市；

CART疗法演变史

第一代CAR介导的T细胞**是通过CD3z链或FceRIg上的酪氨酸**基序完成的。CD3z链能够提供T细胞**、裂解靶细胞、调节IL-2分泌以及体内发挥抗肿瘤活性所需的信号。但第一代CAR改造T细胞的抗肿瘤活性在体内受到了限制，T细胞增殖减少最终导致T细胞的凋亡。

第二代CAR在胞内增加了一个新的共刺激信号，实验证明，这使得原有的使源自TCR/CD3复合体的“信号1”扩大，许多研究都表明，搭载了“信号2”的第二代CAR与第一代CAR相比，抗原特异性不变，T细胞增殖、细胞因子分泌增加，抗细胞凋亡蛋白分泌增加，细胞死亡延迟。【1】

第三代CAR:一些研究报道表达第三代CAR的重组T细胞在抗肿瘤活性、存活周期及细胞因子释放方面均显著提高；Wilkie等的研究结果显示靶向MUC1的第二代CAR与第三代CAR重组T细胞在抗肿瘤细胞毒性方面并无明显差异【2】，虽然表达第三代CAR的T细胞能够分泌更大量的IFN-γ。

 

CART疗法到底是什么呢？

Cart技术是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-δ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌合抗原受体，即CAR。患者的T细胞被“重编码”后，能够生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境，从而打破宿主免疫耐受状态，杀灭肿瘤细胞。

简单通俗的来说就是T细胞是免疫细胞的一种，但对于癌症患者来说，T细胞根本认不出癌细胞，CART要做的就是在T细胞上装上CAR（类似于GPS导航，或者雷达什么的），能够让T细胞准确找到癌细胞，并杀死它们。

（来源：cancer.gov）

CART疗法治疗流程

 

1.血样采集：收集患者的T细胞；

2.CD19CAR-T细胞的制备、鉴定和质量控制；

3.进行细胞治疗前的化疗：化疗药物可将肿瘤细胞数目降低，从而降低细胞因子风暴发生的概率和严重程度；

4.CD19CAR-T细胞回输（于血液科病房）。

CART疗法的首次使用

2017年，两款CAR-T疗法接连通过审批上市，分别可治疗一种成人淋巴瘤和一种急性淋巴细胞白血病。分别是诺华公司的CAR-T疗法Kymriah大概需要51万美元；吉利德公司CAR-T疗法Yescarta的费用大概需要40万美元，也是非常昂贵的。但治疗效果也是不错的，CART 技术在一些研究结果显示，对急性淋巴性白血病患者可达到90% 的缓解率(remission rate)。而且针对复发和难治B细胞淋巴瘤的临床试验中取得了非常显著的疗效【3】.

最成功的例子是Emily Whitehead，5岁时，她被诊断出急性淋巴细胞白血病。在进行首轮化疗时受到感染，差点失去双腿，后来病情复发，在等待骨髓移植手术期间病情再次复发，这时医生们已经无计可施了。Emily Whitehead的父母找到了从事免疫治疗研究的美国宾夕法尼亚大学医学院病理系终身教授卡尔朱恩（Carl June），并自愿接受一种名为CAR-T技术的试验治疗。
2012年4月Emily Whitehead成为世界首位接受CAR-T治疗的白血病患者，并在治疗后病情得到痊愈。如今她依然身体健康，并成为CAR-T治疗的明星人物，她治愈系的笑容也感染了很多人。

CART面临的挑战

CAR-T治疗血液肿瘤疗效显著，但由于其技术实现的特点存在两个重大局限：首先，CAR-T治疗只能局限在血液肿瘤方面，对于肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等常见的实体肿瘤的治疗仍无突破性进展。此外 CAR-T疗法对T细胞进行了基因修饰的人为改造，使得CAR-T在安全性上正面临一些不容忽视的问题，包括容易引发细胞因子突释综合征、神经毒性、脑水肿、脱靶效应等，这些副作用严重时会危及患者生命。

2017年9月，法国制药公司Cellectis公布称，一名78岁急性浆细胞样树突状细胞瘤男性患者，在临床试验中经CAR-T治疗约10天后死亡。该患者曾经历5级细胞因子释放综合征和4级毛细血管渗漏综合征。

 

由于来自不同的病人，每批 T 细胞的质量可能不一样，其他科学和生产变量（嵌入外来 DNA 所用的载体、细胞培养技术、运输及回输到患者体内的时机、选择的化疗方案）均会使结果难以预料。如何将CAR-T治疗流程标准化是未来这种疗法是否能够进入临床造福患者的首要任务！

 

参考资料

【1】深度完整版：CAR-T的现状和未来  ．生物谷．2015-051-15

【2】Wilkie S, Picco G, Foster J, et al. Retargeting of human T cells to tumorassociated MUC1: the evolution of a chimeric antigen receptor. J Immunol 2008; 180: 4901–4909.

【3】袁顺宗，苏航，利用嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T)治疗复发和难治B细胞淋巴瘤/白血病的转化医学研究，中国实验血液学杂志，2014.04.048